Le roman s'ouvre à Paris, dans le quartier populaire de la Goutte-d'Or, sous le Second Empire. Gervaise Macquart, jeune blanchisseuse venue de Provence, vit à l'hôtel Boncœur avec ses deux fils, Claude et Étienne, et son amant Lantier, un ouvrier chapelier paresseux et volage. Dès les premières pages, Lantier abandonne Gervaise pour une autre femme, la laissant seule et sans ressources. Malgré cette blessure, Gervaise ne se laisse pas abattre : courageuse et travailleuse, elle rêve d'une vie modeste mais digne.
Elle rencontre alors Coupeau, un ouvrier zingueur sobre et honnête, qu'elle finit par épouser. Le couple connaît quelques années de bonheur et de prospérité : une fille naît, Nana, et Gervaise parvient, grâce à un prêt de Goujet — un forgeron amoureux d'elle en secret —, à ouvrir sa propre boutique de blanchisseuse. C'est l'apogée de sa réussite, symbolisée par un immense repas d'anniversaire offert à ses proches.
Le basculement se produit lorsque Coupeau tombe d'un toit et se blesse gravement. Pendant sa longue convalescence, il prend goût à l'oisiveté et commence à fréquenter L'Assommoir, le cabaret du père Colombe, où l'on distille un alcool redoutable. Peu à peu, Coupeau sombre dans l'alcoolisme. Le retour de Lantier, que Coupeau accueille étrangement sous son toit, précipite la ruine du ménage : Gervaise se laisse aller, reprend une liaison avec son ancien amant, s'endette et perd sa boutique.
La déchéance devient alors inexorable. Coupeau, rongé par le delirium tremens, meurt dans d'atroces convulsions à l'hôpital Sainte-Anne. Gervaise, abandonnée de tous, se prostitue par désespoir, sombre dans la faim et l'ivrognerie, et finit par mourir seule dans un réduit sous l'escalier de son immeuble. Sa fille Nana, déjà pervertie par ce milieu, s'échappe pour devenir la courtisane du roman suivant.
Zola construit une tragédie du milieu populaire où l'alcool joue le rôle du destin antique. L'Assommoir, cabaret et machine à distiller, devient le symbole d'une force destructrice qui broie les individus. Le romancier met en œuvre les théories naturalistes : l'hérédité de la famille Macquart, marquée par l'alcoolisme, se combine au déterminisme social pour condamner Gervaise. L'œuvre marque aussi une révolution stylistique par l'intégration massive du langage populaire dans le récit, technique audacieuse qui fit scandale à sa parution.