Le récit est conduit par un narrateur omniscient à la troisième personne, dont la voix ironique colore chaque épisode. L'action se déploie à travers l'Europe, l'Amérique du Sud et le monde ottoman, sur une période indéterminée mais relativement brève. Le ton caractéristique de l'œuvre mêle la rapidité du conte merveilleux à une ironie mordante : les catastrophes s'enchaînent à un rythme effréné, racontées avec un détachement faussement naïf qui amplifie la charge satirique.
Candide vit dans le château du baron de Thunder-ten-tronckh en Westphalie, présenté comme un petit paradis. Il y reçoit l'enseignement du philosophe Pangloss, précepteur de la maison, qui professe que tout est pour le mieux dans le meilleur des mondes possibles. Candide, jeune homme au jugement droit mais à l'esprit simple, est amoureux de Cunégonde, la fille du baron. Surpris en train d'embrasser la jeune femme, il est chassé du château à coups de pied. Errant dans la campagne, affamé, il est recruté par des soldats bulgares qui l'enrôlent de force. Soumis à un entraînement brutal, il tente de déserter et subit une punition terrible — il doit passer par les baguettes — avant d'être gracié par le roi des Bulgares.
Candide assiste à une bataille atroce entre les armées bulgare et abare, décrite avec une ironie glaçante qui souligne l'horreur de la guerre. Il s'enfuit en Hollande où il retrouve Pangloss, défiguré par la vérole, qui lui apprend que le château a été détruit et que Cunégonde a été violée et tuée par des soldats. Un anabaptiste charitable nommé Jacques recueille les deux hommes et les emmène à Lisbonne pour ses affaires. Lors de la traversée, une tempête fait rage et Jacques périt noyé en tentant de sauver un matelot ingrat. Candide et Pangloss arrivent à Lisbonne au moment même du terrible tremblement de terre. Pour conjurer de nouveaux séismes, l'Inquisition organise un autodafé : Pangloss est pendu et Candide fouetté, ce qui constitue la première réfutation violente de l'optimisme par les faits.
Une vieille femme soigne Candide et le conduit auprès de Cunégonde, qui a survécu. Cunégonde raconte son histoire : après le massacre du château, elle a été la proie d'un capitaine bulgare, puis vendue, et se trouve désormais partagée entre un juif nommé don Issachar et le Grand Inquisiteur de Lisbonne. Don Issachar survient et attaque Candide, qui le tue. Le Grand Inquisiteur arrive à son tour et Candide le tue également. Les trois compagnons — Candide, Cunégonde et la vieille — s'enfuient vers Cadix avec les diamants et l'or de Cunégonde. À Cadix, Candide obtient un commandement militaire grâce à ses compétences d'exercice acquises chez les Bulgares, et ils s'embarquent pour le Paraguay.
Pendant la traversée, la vieille raconte sa propre histoire. Elle se révèle être la fille d'un pape et d'une princesse. Elle a connu enlèvements, viols, esclavage, peste, et a même perdu une fesse dévorée lors d'un siège. Son récit, encore plus terrible que celui de Cunégonde, illustre l'universalité du malheur et constitue un argument supplémentaire contre l'optimisme. Malgré tout, la vieille avoue n'avoir jamais voulu se suicider, signe d'un attachement inexplicable à la vie.
À Buenos Aires, le gouverneur don Fernando s'éprend de Cunégonde et la retient. Candide, menacé d'être arrêté pour le meurtre du Grand Inquisiteur, doit fuir avec son valet Cacambo, un métis plein de ressources. Ils se rendent chez les jésuites du Paraguay où Candide découvre que le commandant jésuite n'est autre que le frère de Cunégonde, le jeune baron, qui a lui aussi survécu au massacre. Candide lui demande la main de sa sœur, mais le baron refuse avec mépris en raison de la naissance roturière de Candide. Dans un accès de colère, Candide le transperce de son épée. Les deux compagnons s'enfuient et se retrouvent prisonniers des Oreillons, peuple anthropophage, qui s'apprêtent à les manger avant de les relâcher en apprenant que Candide n'est pas jésuite.
Candide et Cacambo parviennent à l'Eldorado, pays fabuleux où l'or et les pierres précieuses jonchent le sol sans que personne ne leur accorde de valeur. Les habitants vivent dans la paix, la tolérance et l'abondance ; il n'y a ni tribunaux, ni prisons, ni prêtres fanatiques. Le roi accueille les voyageurs avec une simplicité bienveillante. Ce pays utopique représente un bonheur possible mais que Candide choisit de quitter : il veut retrouver Cunégonde et briller dans le monde grâce à ses richesses. Ils repartent chargés de moutons portant des diamants, mais la plupart des bêtes périssent en route.
À Surinam, Candide rencontre un esclave noir mutilé qui lui décrit les horreurs de l'esclavage, scène célèbre qui ébranle définitivement sa foi en l'optimisme. Cacambo est envoyé à Buenos Aires pour racheter Cunégonde tandis que Candide prend un vaisseau pour l'Europe. Il est escroqué par un marchand hollandais qui lui vole une partie de ses moutons. Pour se choisir un compagnon de voyage, Candide organise un concours du plus malheureux et sélectionne Martin, un savant manichéen persuadé que le mal domine le monde. À Paris, Candide est dupé par des mondains, des abbés, des faux dévots et des courtisanes qui exploitent sa naïveté et ses richesses. Il est même piégé par une fausse lettre attribuée à Cunégonde.
En passant au large de l'Angleterre, Candide assiste à l'exécution d'un amiral — allusion à l'amiral Byng — tué pour n'avoir pas suffisamment combattu. Il refuse de débarquer dans un tel pays. À Venise, Candide espère retrouver Cunégonde et Cacambo. Il y rencontre Paquette, l'ancienne servante du château devenue prostituée, et le frère Giroflée, moine malheureux. Il rend visite au sénateur Pococuranté, homme immensément riche mais blasé de tout, incapable de jouir de quoi que ce soit — figure de l'ennui comme pendant négatif du bonheur.
Au carnaval de Venise, Candide soupe avec six voyageurs qui se révèlent être six rois détrônés, illustrant l'instabilité des grandeurs humaines. Cacambo réapparaît, devenu esclave, et apprend à Candide que Cunégonde est sur les rives de la Propontide, près de Constantinople. Sur la galère qui les y mène, Candide reconnaît parmi les forçats Pangloss — qui n'est pas mort de sa pendaison — et le jeune baron, qui a survécu au coup d'épée. Chacun raconte ses mésaventures. Pangloss, malgré toutes ses souffrances, continue d'affirmer que tout est pour le mieux, par fidélité obstinée à son système philosophique.
Candide retrouve Cunégonde, devenue laide et acariâtre après ses épreuves. Il l'épouse tout de même par fidélité à son engagement, malgré les protestations renouvelées du baron qu'on finit par renvoyer aux galères. Le petit groupe — Candide, Cunégonde, Pangloss, Martin, Cacambo, la vieille, Paquette et Giroflée — s'installe dans une petite métairie sur les bords de la Propontide. L'ennui les ronge d'abord. La rencontre avec un vieillard turc, qui vit heureux en cultivant son jardin avec ses enfants sans se soucier des affaires du monde, inspire à Candide sa conclusion. Lorsque Pangloss tente une dernière fois de prouver que tout est pour le mieux par un enchaînement de causes et d'effets, Candide lui répond qu'il faut cultiver notre jardin. Cette formule finale propose le travail concret et modeste comme réponse aux spéculations métaphysiques stériles : chacun se met à exercer ses talents, et la petite communauté devient supportable.