Le récit est mené par un narrateur omniscient à la troisième personne, dont l'ironie discrète et le style indirect libre épousent souvent la conscience de Frédéric Moreau, sans jamais renoncer à une distance critique. L'action se déroule entre 1840 et 1867, principalement à Paris, avec des incursions à Nogent-sur-Seine, ville natale du héros, et quelques épisodes en province ou à l'étranger. Le ton mêle la peinture minutieuse du réel — mœurs bourgeoises, salons, ateliers, émeutes — à une mélancolie sourde, celle des existences manquées. Flaubert construit un roman de l'échec, où les grands élans amoureux et politiques s'enlisent dans la routine et la trahison de soi.
En septembre 1840, Frédéric Moreau, âgé de dix-huit ans, quitte Paris à bord d'un bateau à vapeur remontant la Seine vers Nogent, où l'attend sa mère veuve. Il vient d'obtenir son baccalauréat et doit commencer son droit. Sur le pont, il aperçoit une femme d'une beauté singulière : Marie Arnoux, épouse de Jacques Arnoux, marchand d'art parisien qui dirige la revue L'Art industriel. Cette apparition le foudroie. Arnoux, bavard et flatteur, l'invite à venir le voir à Paris. Débarqué à Nogent, Frédéric retrouve son ami d'enfance Charles Deslauriers, jeune homme pauvre, ambitieux et cynique, avec qui il rêve d'un avenir grandiose à la capitale.
Frédéric s'installe à Paris pour ses études, qu'il néglige rapidement. Il fréquente une petite société d'étudiants et de jeunes gens : Martinon, le carriériste prudent, Cisy, aristocrate niais, Sénécal, républicain austère, Dussardier, commis loyal et généreux, Hussonnet, journaliste bohème et railleur, Pellerin, peintre théoricien. Il finit par oser se présenter chez Arnoux, qui l'accueille avec chaleur et l'introduit dans son cercle. Frédéric revoit Madame Arnoux et sa passion se fixe. Il apprend à connaître la Maréchale, Rosanette Bron, courtisane entretenue par Arnoux, femme vive et frivole qui incarne l'envers sensuel de l'idéal incarné par Marie. Deslauriers rejoint Frédéric à Paris et s'installe avec lui.
Frédéric espère hériter d'un oncle riche du Havre, ce qui doit assurer sa fortune et lui permettre d'approcher dignement Madame Arnoux. L'oncle meurt, mais lègue tout à un autre parent. Ruiné dans ses espérances, Frédéric doit rentrer à Nogent auprès de sa mère. Il y vit une longue période d'engourdissement, courtise sans ardeur Louise Roque, la fille du régisseur voisin, adolescente qui l'adore, et se résigne à une existence de notable de province. Deslauriers, resté à Paris, se débat dans la misère.
Un autre oncle, celui de Nogent, meurt en laissant à Frédéric une fortune considérable. Le jeune homme retourne aussitôt à Paris, transformé par sa richesse. Il retrouve les Arnoux et son ancien cercle. Arnoux a délaissé la revue pour un commerce de faïences à Creil, entreprise vacillante. Marie Arnoux reçoit Frédéric avec une amitié pudique. Il s'installe dans un bel appartement et se lance dans une vie mondaine.
Frédéric fréquente à la fois les Arnoux, la Maréchale et le salon du banquier Dambreuse, dont la femme, élégante et mûre, laisse deviner un intérêt pour lui. Il oscille entre l'adoration muette pour Marie Arnoux, le désir facile qu'éveille Rosanette, et l'ambition sociale que représente Madame Dambreuse. Deslauriers, dont Frédéric a promis de financer un journal, s'impatiente et s'aigrit : son ami dépense pour ses coquetteries l'argent promis à leurs projets communs. La rupture s'installe entre eux.
Frédéric organise une pendaison de crémaillère fastueuse. Il commande à Pellerin un portrait de Rosanette. Un dîner mémorable chez Arnoux met en scène les tensions entre les convives et révèle à Frédéric les infidélités du mari de Marie. Aux courses du Champ-de-Mars, il paraît au bras de Rosanette, ce que Madame Arnoux apprend, ce qui la blesse. Une querelle d'honneur oppose Frédéric au vicomte de Cisy à propos de la Maréchale et s'achève par un duel grotesque où personne n'est vraiment blessé.
Après un long travail d'approche, Frédéric obtient enfin de Madame Arnoux qu'elle accepte de le rejoindre, un jour de février 1848, dans une chambre qu'il a louée rue Tronchet. Il attend, transi d'espoir. Marie ne vient pas : son enfant est tombé malade, elle y voit un signe et renonce. Humilié, fou de dépit, Frédéric court chez Rosanette et fait d'elle sa maîtresse le soir même, tandis qu'éclate dans Paris la révolution de Février qui renverse Louis-Philippe.
Frédéric traverse les journées révolutionnaires dans une sorte d'ivresse distraite, plus attentif à sa vie amoureuse qu'aux événements. Il assiste avec ses amis à la prise des Tuileries. Dussardier, blessé sur les barricades, incarne la ferveur républicaine sincère. Sénécal se radicalise. Hussonnet ironise, Martinon calcule, Pellerin peint des allégories républicaines. Frédéric, poussé par Deslauriers, songe vaguement à se présenter à la députation, projet qui échoue piteusement dans un club où il est hué.
Frédéric part avec Rosanette pour Fontainebleau. Ils y vivent un intermède heureux et sensuel dans la forêt et au château, coupés du monde. Apprenant que Dussardier a été gravement blessé lors des sanglantes journées de Juin, Frédéric revient précipitamment à Paris. Il retrouve son ami convalescent et découvre l'horreur de la répression. La République se durcit, Sénécal bascule du côté de l'ordre, Deslauriers obtient enfin un poste en province grâce aux appuis que Frédéric lui a procurés.
Rosanette accouche d'un fils de Frédéric ; l'enfant est chétif. La liaison, désormais domestique, s'étiole. Les affaires d'Arnoux s'effondrent : menacé de saisie, il risque la prison pour dettes. Madame Arnoux, désespérée, vient supplier Frédéric de leur prêter l'argent nécessaire. Bouleversé, il promet. Mais Rosanette, à qui il avait annoncé cette somme, la lui extorque avant qu'il ne puisse l'apporter à Marie. Frédéric, incapable d'avouer, se tourne alors vers Madame Dambreuse et devient son amant, espérant lever ainsi les fonds par un autre biais.
Monsieur Dambreuse meurt. Frédéric croit toucher au but : il pourra épouser la veuve et accéder à la fortune et au monde. Mais le testament déshérite Madame Dambreuse au profit d'une nièce, Cécile. La veuve, aigrie, cherche à se venger : à une vente aux enchères des biens des Arnoux, désormais ruinés et en fuite, elle achète avec ostentation un petit coffret d'argent que Marie chérissait. Ce geste de cruauté révolte Frédéric, qui rompt aussitôt avec elle. Il rompt également avec Rosanette, dont l'enfant vient de mourir. Il envisage un moment d'épouser Louise Roque, mais découvre en arrivant à Nogent qu'elle vient de se marier avec Deslauriers.
En mars 1867, près de vingt ans après leur séparation, Madame Arnoux, désormais âgée et vivant en province avec son mari toujours embarrassé d'affaires, rend visite à Frédéric dans son logement parisien. Ils évoquent leur passé avec une tendresse voilée. Elle dénoue sa chevelure, devenue blanche, et lui en offre une mèche. Frédéric devine, ou feint de deviner, qu'elle est venue peut-être se donner enfin ; il recule, redoutant de gâter le souvenir. Elle repart. Il ne la reverra plus.
Quelques mois plus tard, Frédéric et Deslauriers, réunis, font le bilan de leurs vies. L'un a raté son mariage et ses ambitions, l'autre a dilapidé sa fortune et manqué sa grande passion. Ils évoquent leurs anciens amis : Sénécal a assassiné Dussardier lors du coup d'État de Décembre 1851, Martinon a fait carrière, Pellerin s'est reconverti dans la photographie, Hussonnet dirige la presse officielle. Les deux amis se souviennent alors d'une escapade adolescente à la maison close de la Turque, à Nogent, où Frédéric, intimidé, s'était enfui : cet échec, disent-ils, fut peut-être ce qu'ils ont eu de meilleur. Sur cet aveu d'une vie tout entière rétrospective, le roman se clôt.