L'amitié entre Frédéric Moreau et Charles Deslauriers est la seule relation du roman qui survive — formellement du moins — à toutes les catastrophes. Pourtant, Flaubert en fait précisément le lieu d'une trahison continue, si profonde qu'elle finit par sembler naturelle. Ce n'est pas l'amitié qui résiste au temps : c'est l'illusion de l'amitié qui remplace l'amitié elle-même.
Dès l'ouverture du roman (première partie, chapitre I), les deux jeunes gens sont présentés comme liés par une amitié de collège intense, presque fusionnelle. Frédéric rêve, Deslauriers calcule : leur complémentarité apparente dissimule une dissymétrie fondamentale. Deslauriers est fils d'un homme violent et pauvre ; Frédéric hérite. Cette inégalité économique, jamais vraiment surmontée, irrigue tous leurs échanges. Quand Frédéric reçoit son héritage et promet d'appeler Deslauriers à Paris, il oublie sa promesse dès que Mme Arnoux paraît. L'ami est congédié par une image de femme — signe que l'amitié, chez Frédéric, n'a jamais été prioritaire.
Les trahisons du roman ne sont pas des coups de théâtre : elles s'accumulent par négligence. Frédéric utilise ses relations pour faire avancer Deslauriers, puis se désintéresse de lui dès que ses propres affaires sentimentales reprennent. À l'inverse, Deslauriers couche avec Rosanette — la maîtresse de Frédéric — lors de la nuit du 24 février 1848, pendant que Frédéric court chez Mme Arnoux (troisième partie, chapitre I). La date n'est pas anodine : la Révolution éclate, Paris vacille, et l'ami en profite pour s'emparer de ce que Frédéric délaisse. Flaubert superpose ainsi l'effondrement politique et la trahison intime, suggérant qu'ils relèvent du même mécanisme : l'opportunisme des petits arrangements.
Plus tard, Deslauriers épouse Louise Roque — la jeune femme de province que Frédéric avait séduite puis abandonnée — et dilapide sa dot (troisième partie, chapitre V). Ce mariage est moins une vengeance qu'un recyclage : Deslauriers prend ce que Frédéric n'a pas voulu, comme toujours.
La scène finale du roman (épilogue) est l'une des plus célèbres de la littérature française. Les deux hommes vieillis se retrouvent et évoquent leur tentative avortée de visiter le bordel de Mme Zoraïde Turc, dans leur jeunesse. « C'est là ce que nous avons eu de meilleur »
, dit Frédéric (troisième partie, chapitre VI). Cette phrase, souvent lue comme un aveu de nostalgie, est d'abord un constat de faillite : le meilleur de leur vie commune, c'est une expérience manquée, une fugue avortée. Flaubert referme ainsi le roman sur une communion dans l'échec — les deux amis ne partagent plus rien d'autre que le souvenir de ce qu'ils n'ont pas vécu.
Frédéric et Deslauriers incarnent les deux visages d'une même désillusion : l'un rêve et se laisse porter, l'autre veut et manœuvre. Ni la passion ni l'ambition ne suffisent. Flaubert fait de leur amitié trahie le modèle réduit de toutes les promesses non tenues du Second Empire : promesses politiques, amoureuses, sociales. Ce que les deux hommes se font l'un à l'autre, la société entière se l'est fait, et continue de se le faire en souriant.