L'action se déroule à Buthrot, en Épire, dans le palais de Pyrrhus, fils d'Achille et roi victorieux après la chute de Troie. Pyrrhus détient comme captive Andromaque, veuve du héros troyen Hector, ainsi que leur jeune fils Astyanax. Il est officiellement promis à Hermione, fille de Ménélas et d'Hélène, mais son amour passionné pour Andromaque l'a détourné de cette alliance. Oreste, ambassadeur des Grecs et lui-même épris d'Hermione, arrive à la cour pour réclamer la mort d'Astyanax, que les Grecs considèrent comme une menace future.
La pièce repose sur une chaîne de passions non partagées : Oreste aime Hermione, qui aime Pyrrhus, qui aime Andromaque, qui reste fidèle à la mémoire d'Hector. Chaque personnage est à la fois bourreau et victime, enchaîné à un être qui le repousse. Pyrrhus use de chantage affectif envers Andromaque : il menace de livrer Astyanax aux Grecs si elle refuse de l'épouser. Andromaque, déchirée entre la fidélité à son époux mort et la nécessité de sauver son fils, est placée face à un dilemme tragique.
Les retournements naissent de l'instabilité de Pyrrhus, qui oscille entre Hermione et Andromaque au gré des réponses de sa captive. Humiliée par ces revirements, Hermione nourrit une rage croissante. Lorsque Andromaque accepte finalement d'épouser Pyrrhus — avec le projet secret de se donner la mort aussitôt après la cérémonie pour préserver à la fois son fils et sa fidélité —, Hermione, folle de jalousie, ordonne à Oreste d'assassiner Pyrrhus pendant les noces.
Au dénouement, Oreste exécute le meurtre en espérant obtenir l'amour d'Hermione. Mais celle-ci, apprenant la mort de Pyrrhus, retourne sa fureur contre Oreste, le maudit et se précipite vers le corps de Pyrrhus pour se donner la mort. Oreste, accablé par cette trahison et par l'horreur de son acte, sombre dans la folie. Andromaque, devenue reine d'Épire par son mariage, survit et prend le pouvoir pour protéger Astyanax.
La tragédie illustre la mécanique implacable de la passion racinienne : chaque personnage croit pouvoir forcer le sentiment de l'autre par la menace ou le sacrifice, mais ces tentatives ne font qu'accélérer la catastrophe. Le poids du passé troyen — les fantômes d'Hector, d'Achille, d'Hélène — détermine les conduites du présent. Racine construit ainsi un huis clos psychologique où la violence est d'abord verbale avant de devenir physique, et où la fatalité prend la forme non d'un décret divin, mais d'une logique passionnelle inéluctable.