Le récit est mené par un narrateur qui se présente sous le pseudonyme d'Alcofribas Nasier, anagramme de François Rabelais, et qui s'adresse directement au lecteur dans un prologue célèbre invitant à chercher la substantifique mouelle
derrière l'apparence comique du texte. Ce narrateur omniscient, érudit et facétieux, mêle commentaires personnels, digressions savantes et récit des aventures du géant Gargantua. L'action se déroule dans une France semi-imaginaire de la Renaissance, principalement en Touraine, autour de la région de Chinon et de Seuilly, terres natales de Rabelais. Le ton est carnavalesque, parodique et joyeusement excessif : il marie le rire rabelaisien — gras, scatologique, débridé — à une réflexion humaniste sérieuse sur l'éducation, la guerre et la vie en société.
Rabelais ouvre son livre par un prologue adressé aux beuveurs très illustres
et aux vérolés très précieux
, où il compare son œuvre aux silènes de Socrate : des objets d'apparence grotesque qui cachent un contenu précieux. Il invite le lecteur à dépasser le rire de surface pour atteindre le sens profond. Les premiers chapitres exposent ensuite la généalogie de Gargantua, prétendument retrouvée dans un manuscrit ancien, et reproduisent les Fanfreluches antidotées, poème énigmatique qui parodie les prophéties obscures à la mode.
Grandgousier, roi débonnaire et bon vivant, épouse Gargamelle, fille du roi des Parpaillons. Après onze mois de grossesse, Gargamelle accouche lors d'une fête où l'on consomme d'énormes quantités de tripes. Prise de violentes douleurs intestinales, elle finit par expulser l'enfant par l'oreille gauche, dans une scène d'un comique énorme qui parodie les naissances miraculeuses des saints et des héros mythologiques. Dès sa venue au monde, le nouveau-né crie À boire ! à boire ! à boire !
, ce qui inspire à son père son nom : Que grand tu as !
, sous-entendu le gosier. Le récit insiste sur la démesure de l'enfant : il faut dix-sept mille neuf cent treize vaches pour l'allaiter.
Gargantua grandit dans la jouissance des plaisirs élémentaires : manger, boire, dormir, se vautrer dans la boue. Rabelais consacre un chapitre entier à l'énumération des jeux du jeune géant et un autre, célèbre, à l'invention par Gargantua du torchecul
idéal, après avoir essayé toutes sortes d'objets et d'animaux. Cette scène scatologique, loin d'être gratuite, témoigne de l'intelligence pratique et de l'esprit d'expérimentation de l'enfant, que Grandgousier remarque avec fierté. Le père comprend alors qu'il faut donner à son fils une éducation digne de ses capacités.
Grandgousier confie d'abord Gargantua à un théologien sorbonnard, maître Thubal Holoferne, puis à maître Jobelin Bridé. Ces deux pédagogues incarnent la pédagogie médiévale routinière : ils font apprendre par cœur des manuels obscurs, récitent à l'envers, passent des décennies sur des textes minuscules. Au bout de plusieurs années, Gargantua sait beaucoup mais ne pense pas : il est devenu hébété, somnolent, incapable de raisonner. Une comparaison cruelle avec le jeune page Eudémon, formé selon les méthodes humanistes par Ponocrates, révèle à Grandgousier l'échec de cette éducation. Eudémon prononce un discours élégant qui plonge Gargantua dans des larmes de honte. Grandgousier renvoie alors les vieux précepteurs et confie son fils à Ponocrates.
Gargantua part pour Paris monté sur une jument gigantesque qui, agacée par les mouches, abat à coups de queue toute la forêt de Beauce. Arrivé dans la capitale, il s'installe sur les tours de Notre-Dame, intrigué par la foule qui l'entoure. Pour se débarrasser des curieux, il les inonde abondamment : ainsi naît, selon l'étymologie burlesque proposée par Rabelais, le nom de Paris, ville baptisée par ris
. Gargantua dérobe les cloches de la cathédrale pour les attacher au cou de sa jument, ce qui provoque la délégation comique du sophiste Janotus de Bragmardo, venu réclamer leur restitution dans un discours latin pitoyable que les étudiants moquent ouvertement.
Ponocrates entreprend alors la rééducation complète du géant. Il commence par lui purger le cerveau pour effacer les mauvaises habitudes, puis instaure un emploi du temps idéal : lever à l'aube, lectures sacrées, exercices physiques variés, étude des langues, des sciences, des arts mécaniques, conversations érudites pendant les repas, observation du ciel le soir. Cette éducation, qui mêle corps et esprit, théorie et pratique, illustre l'idéal humaniste d'un homme complet, formé à la fois par les livres et par l'expérience du monde. Gargantua devient en quelques mois un prince accompli.
Le récit bascule lorsqu'une dispute éclate entre les bergers de Grandgousier et les fouaciers de Lerné, marchands de galettes dépendant du roi voisin Picrochole. À la suite d'une altercation pour l'achat de fouaces, les fouaciers refusent de vendre et insultent les bergers, qui ripostent. Picrochole, roi colérique et orgueilleux, saisit ce prétexte dérisoire pour déclarer la guerre à Grandgousier. Il envahit les terres voisines, pille l'abbaye de Seuilly et y commet de nombreuses violences. Grandgousier, désolé par cette guerre injustifiée, tente d'abord la voie diplomatique en envoyant son ambassadeur Ulrich Gallet, puis en proposant la restitution des fouaces et des compensations généreuses. Picrochole refuse tout, gonflé d'orgueil.
Tandis que les soldats de Picrochole saccagent le clos de l'abbaye de Seuilly, les moines se contentent de chanter des prières inutiles. Frère Jean des Entommeures, moine atypique, vigoureux, jovial et bagarreur, sort seul du couvent avec le bâton de la croix et massacre à lui seul plus de treize mille assaillants pour défendre la vigne. Ce personnage devient l'une des grandes figures du roman : il incarne l'action efficace et la spiritualité incarnée, par opposition à la religion formaliste des moines contemplatifs. Rabelais en fait l'ami fidèle de Gargantua et le héros comique du reste de l'œuvre.
Rappelé d'urgence par son père, Gargantua revient de Paris avec Ponocrates, Eudémon et le page Gymnaste. En chemin, Gymnaste exécute des prouesses équestres qui mettent en fuite un détachement ennemi. Arrivé au château paternel, Gargantua se livre à un banquet : en peignant ses cheveux, il fait tomber les boulets de canon que les ennemis avaient tirés sur lui et qu'il avait pris pour des poux. La toilette terminée, on passe à table, et frère Jean rejoint la compagnie pour un repas mémorable où il dispute avec les autres convives sur les moines et la prière.
La contre-offensive s'organise. Gargantua mène ses troupes contre l'armée picrocholine. Pendant ce temps, dans le camp ennemi, les conseillers de Picrochole — Menuail, Spadassin et Merdaille — lui peignent un avenir grandiose : ils lui promettent la conquête de l'Europe, de l'Asie et du monde entier. Cette scène fameuse du conseil de Picrochole
dénonce la folie des conquérants et anticipe la critique des ambitions impériales de Charles Quint. Un vieux compagnon tente en vain de ramener le roi à la raison en lui rappelant l'exemple de Pyrrhus.
Les combats tournent rapidement à l'avantage de Gargantua. Frère Jean est un temps capturé puis libéré grâce à sa propre ruse et à son courage. Gymnaste, Ponocrates et les autres compagnons multiplient les exploits. La bataille décisive se déroule devant La Roche-Clermault, dernière place forte tenue par Picrochole. L'armée ennemie est mise en déroute, et Picrochole lui-même prend la fuite : son cheval s'effondre, il maudit sa monture, frappe un meunier qui refuse de l'aider, et disparaît dans l'anonymat où, selon une rumeur, il serait devenu pauvre gagne-denier à Lyon.
La conduite de Gargantua après la victoire constitue un moment essentiel du roman. Loin de se livrer à des représailles, il prononce une harangue mémorable aux vaincus, leur pardonne, et fait distribuer des compensations généreuses. Cette clémence illustre l'idéal du prince humaniste, opposé à la fureur destructrice de Picrochole. Il distribue ensuite des récompenses à ses compagnons : terres, charges et trésors sont partagés.
Pour récompenser frère Jean, Gargantua lui offre la fondation d'une abbaye d'un genre nouveau. Cette abbaye de Thélème, dont le nom signifie volonté
en grec, fonctionne à l'inverse de toutes les institutions monastiques traditionnelles. On y entre librement, on en sort de même, on peut s'y marier, s'y enrichir, vivre en liberté. Aucune horloge n'y règle les journées, aucune muraille n'enferme les habitants. On y accueille des hommes et des femmes beaux, bien nés et instruits. La règle unique tient en une formule célèbre : Fay ce que vouldras
, fondée sur la conviction que les êtres bien éduqués choisissent naturellement le bien. Le récit se clôt sur la description architecturale somptueuse de Thélème et sur l'énigme prophétique qui en orne les murs, dont l'interprétation reste volontairement ambiguë : parodie des prédictions apocalyptiques ou véritable annonce des persécutions à venir contre les évangélistes.