Dans Gargantua (1534), Rabelais construit son œuvre sur une conviction philosophique centrale héritée de l'humanisme de la Renaissance : l'homme, par nature, porte en lui une aptitude au bien, à la raison et à la vertu. Ce n'est pas un postulat naïf, mais une thèse engagée, qui oriente chaque choix narratif — de la pédagogie désastreuse des Sophistes jusqu'à l'utopie de l'abbaye de Thélème — et fait de la nature le critère ultime contre lequel mesurer institutions, guerres et éducation.
Rabelais introduit le thème par le négatif. Gargantua, géant fils de Grandgousier, reçoit d'abord une formation scolastique entre les mains de précepteurs médiévaux. Au terme de longues années passées à apprendre par cœur des textes sans les comprendre, il est décrit comme « fol, niais, tout resveux et rassoté » (chapitre XIV). L'adjectif rassoté — rendu stupide, abruti — dit l'essentiel : ce n'est pas la nature de Gargantua qui est en cause, c'est l'éducation qui l'a pervertie. La bonté naturelle existe, mais elle peut être enterrée sous les mauvaises méthodes. La satire fonctionne précisément parce que le lecteur comprend que l'intelligence et la curiosité du géant sont là, intactes, en attente d'être libérées.
Le basculement s'opère au chapitre XXIII, quand le précepteur humaniste Ponocrates prend en charge l'éducation de Gargantua. Le programme qu'il instaure — observation du ciel au réveil, lecture de textes anciens au fil du repas, exercices physiques variés, visites d'artisans et de savants — repose sur un principe simple : la connaissance doit correspondre au mouvement naturel de la curiosité humaine. Rabelais précise que Gargantua consacre chaque moment à « estudier et apprendre » (chapitre XXIII), non par contrainte, mais parce que l'apprentissage est accordé au désir. Le corps et l'esprit progressent ensemble, ce qui traduit la conviction humaniste que la nature de l'homme est entière : séparer la raison du corps, comme le faisait la scolastique, c'est mutiler l'être.
Le conflit qui oppose Grandgousier au roi Picrochole, déclenchée par une querelle absurde sur des fouaces (des galettes, chapitre XXV), met en regard deux conceptions de la nature humaine. Grandgousier, père de Gargantua, incarne la bonté naturelle en acte : il cherche d'abord la négociation, indemnise les victimes et ne recourt aux armes qu'en dernier ressort. Picrochole, lui, cède à la démesure et à l'orgueil — ce que la Renaissance appelle la hybris. La victoire finale de Grandgousier n'est pas seulement militaire : elle est une démonstration que la nature bien dirigée, tempérée par la raison et la générosité, triomphe de la violence aveugle.
L'abbaye de Thélème, fondée au dernier chapitre du roman en récompense du moine frère Jean, porte la thèse à son terme. Sa règle unique est « Fay ce que vouldras » (chapitre LVII) — « Fais ce que tu voudras ». Cette devise, souvent mal lue comme un éloge du caprice, est en réalité la conclusion logique du thème : des hommes et des femmes éduqués, libres et naturellement vertueux n'ont pas besoin de contraintes extérieures pour agir bien. Rabelais précise que les Thélémites sont « gens libères, bien nez, bien instruictz » (chapitre LVII) ; la liberté n'est accordée qu'à ceux dont la nature a été cultivée, non abandonnée. Thélème n'est pas l'anarchie : c'est la nature humaine parvenue à sa pleine mesure, et c'est là le vrai horizon de toute l'œuvre.