Avant que Rabelais ne présente la réforme pédagogique qui structure le cœur du roman, il dresse un tableau satirique de l'éducation reçue par Gargantua dans ses premières années. Le géant est confié à deux maîtres scolastiques, Thubal Holoferne puis Jobelin Bridé, dont les noms comiques signalent d'emblée leur ridicule. Pendant des années, Gargantua apprend par cœur des textes de grammaire latine obsolètes — notamment l'Ars minor de Donat — sans en comprendre le sens. Rabelais précise, au chapitre XIV, que Holoferne lui enseigne « à lire son abécédaire » durant cinq ans et trois mois, puis des textes de logique médiévale pendant des années supplémentaires : la durée absurde de cet apprentissage stérile est elle-même une critique. L'enfant ne retient rien de vivant, son intelligence s'encrasse. Gargantua sort de cette formation « tel qu'il était, nigaud, niais et rêvasseur » (chap. XV), selon le jugement que porte Eudémon, jeune page éduqué à la manière humaniste, lorsqu'il met le géant en comparaison embarrassante.
Le tournant du roman se situe au chapitre XV, quand Grandgousier, père de Gargantua, assiste à l'humiliation de son fils face à Eudémon. Le contraste entre les deux jeunes gens est fulgurant : là où Gargantua balbutie et pleure, Eudémon s'exprime en latin élégant, cite les auteurs anciens et argumente avec grâce. Grandgousier confie alors son fils à Ponocrates, le précepteur d'Eudémon. Le nom de ce maître — du grec ponos (travail, effort) et kratos (force, puissance) — annonce une pédagogie de l'effort maîtrisé, opposée à la passivité scolastique. Avant de commencer le nouveau programme, Ponocrates prend soin de « purger » Gargantua de ses mauvaises habitudes intellectuelles, y compris par un remède médical censé évacuer les « vapeurs » du vieux savoir : geste symbolique fort, qui dit que la réforme de l'esprit passe d'abord par une rupture nette avec le passé.
Les chapitres XXI à XXIV constituent le cœur pédagogique du roman, avec la description détaillée de la journée idéale de Gargantua sous la direction de Ponocrates. Ce programme repose sur trois piliers indissociables.
Même les mauvais jours de pluie sont mis à profit : Rabelais décrit comment Gargantua visite alors des ateliers d'artisans pour comprendre les métiers manuels (chap. XXIV). Aucun moment n'est perdu, mais l'objectif n'est jamais la simple accumulation de savoirs : c'est la formation d'un jugement, d'une capacité à agir et à décider en homme libre.
À la fin du roman, Rabelais prolonge sa réflexion pédagogique sous une forme utopique avec la fondation de l'abbaye de Thélème (chapitres LII à LVIII), offerte par Gargantua à Frère Jean en récompense de sa bravoure pendant la guerre Picrocholinoise. Thélème est une anti-abbaye : pas de clôture contraignante, pas d'horaires imposés, pas de vœux de pauvreté ou d'obéissance. Sa seule règle est résumée dans la devise « Fay ce que vouldras » (chap. LVII) — « Fais ce que tu voudras ». Cette liberté absolue n'est cependant pas un libertinage : elle ne vaut que pour des hommes et des femmes déjà formés à la vertu, capables de vouloir le bien spontanément. Thélème est ainsi le prolongement logique du programme de Ponocrates : une fois l'éducation accomplie, l'homme vertueux n'a plus besoin de contrainte extérieure. La boucle humaniste se referme — l'éducation vise à rendre la liberté possible.