Dans le prologue de Gargantua (1534), Rabelais se présente lui-même sous le masque de Alcofribas Nasier — anagramme de son nom — et revendique un projet paradoxal : écrire « en riant » des choses « très sérieuses ». Ce pacte de lecture est la clé de tout le roman. Le comique n'est jamais gratuit ; il est l'instrument d'une pensée humaniste qui refuse les formes rigides du discours savant hérité du Moyen Âge.
Le procédé le plus visible est celui du gigantisme. Gargantua naît en criant « À boire ! » par l'oreille de sa mère Gargamelle, après un repas pantagruélique de tripes. Dès sa naissance, le corps est démesure et fête. Ce gigantisme produit des effets comiques en cascade : il faut des milliers d'aunes de tissu pour habiller l'enfant (chapitres VIII et IX), et sa jument est si grande qu'elle abat d'un coup de queue la forêt du Beauce. L'hyperbole chiffrée — souvent absurde et invérifiable — est un outil rhétorique constant. Elle parodie les récits de chroniques et de hagiographies médiévales qui multipliaient les chiffres miraculeux pour frapper l'imagination des fidèles. En retournant ce procédé vers le corps et ses appétits, Rabelais déplace le sacré vers le terrestre.
La scatologie, qui choque encore certains lecteurs, est chez Rabelais philosophiquement motivée. Le célèbre épisode du « torchecul » (chapitre XIII) en est l'exemple le plus frappant : le jeune Gargantua expérimente méthodiquement différentes matières pour se nettoyer après la selle, et conclut que le meilleur moyen est un oison bien duveté. Le passage, hilarant dans sa minutie faussement scientifique, est aussi une parodie du raisonnement scolastique — cette méthode universitaire médiévale qui procédait par distinctions et subdivisions infinies pour traiter de questions stériles. Rabelais applique la rigueur du syllogisme à l'objet le plus trivial qui soit, montrant ainsi l'absurdité d'une pensée coupée du réel et du corps.
Rabelais est un humaniste doublé d'un médecin ; il maîtrise le latin, le grec, l'hébreu. Cette érudition lui permet de construire une parodie très précise des genres sérieux. La harangue du sophiste Janotus de Bragmardo (chapitre XIX) — qui vient réclamer au nom de la Sorbonne les cloches de Notre-Dame que Gargantua a dérobées — est un modèle de discours qui imite parfaitement la rhétorique universitaire tout en n'ayant strictement rien à dire. Les citations latines mal à propos, les digressions incongrues, les répétitions séniles construisent un portrait dévastateur de la théologie scolastique, jugée vide et prétentieuse.
De la même façon, la lettre de Gargantua à son fils Pantagruel (dans Pantagruel, texte antérieur, mais qui éclaire le même projet) et l'éducation humaniste décrite dans Gargantua (chapitres XXI à XXIV) tirent leur force comique du contraste : on mesure l'absurdité de l'ancienne éducation — Gargantua rendu « sot, niais et tout rêvasseux » par ses précepteurs sophistes — en la juxtaposant à la pédagogie vivante et encyclopédique de Ponocrates.
Le comique verbal est omniprésent. Rabelais invente des mots, forge des listes délirantes (les fameuses énumérations de synonymes ou d'insultes qui s'enchaînent sur plusieurs lignes), mêle le français, le latin de cuisine, les dialectes régionaux et les langages de métier. Ces listes ne sont pas de simples ornements : elles miment l'abondance du monde, la jubilation de la langue capable de tout nommer, tout contenir. C'est une esthétique de la profusion qui s'oppose à l'abstraction desséchée de la scolastique.
Les noms propres participent du même jeu : Picrochole (du grec pikros, amer, et kholè, bile) porte sa tyrannie dans son nom ; Grandgousier (grand gosier) résume son appétit. La transparence comique des noms fonctionne comme un avertissement au lecteur : ces personnages sont des types, des allégories habillées en géants.
L'épisode de la guerre entre Grandgousier et Picrochole (chapitres XXV à L) est déclenché par une querelle absurde entre des fouaciers et des bergers à propos de galettes. Rabelais parodie les récits épiques et les chroniques de guerre : les batailles sont décrites avec une grandiloquence héroïque totalement disproportionnée à leur cause dérisoire. Frère Jean des Entommeures, moine truculent et guerrier, massacre les ennemis avec un bâton de croix dans une scène à la fois épique et grotesque. Ce décalage entre le style et l'objet — procédé que l'on nomme le burlesque — expose la vanité des guerres de conquête et la folie des princes avides, thème profondément humaniste à l'heure où François Ier engageait la France dans les guerres d'Italie.
Les derniers chapitres consacrés à l'abbaye de Thélème (chapitres LII à LVIII) constituent une pause dans le comique. Cette abbaye idéale, dont la seule règle est « Fais ce que voudras », est la récompense de Frère Jean et l'expression positive du programme humaniste. Le fait que Rabelais choisisse de terminer son roman non par une scène burlesque mais par une utopie sérieuse dit quelque chose d'essentiel : le rire avait pour rôle de déblayer le terrain, de démolir par le ridicule ce qui méritait d'être abattu — la scolastique, le fanatisme, la guerre —, pour laisser place à une vision de l'homme libre, cultivé et vertueux.