Publiées en 1721, les Lettres persanes mettent en scène deux nobles persans, Usbek et Rica, qui voyagent en Europe et correspondent avec leurs proches restés en Perse. Ce dispositif épistolaire permet à Montesquieu d'instaurer un double regard : les voyageurs observent la France avec un œil étranger, tandis que les lettres venues du sérail révèlent, depuis l'intérieur, le fonctionnement d'un système fondé sur la domination absolue. La question de la liberté et de l'esclavage se déploie donc à plusieurs niveaux — politique, moral et intime — et constitue le fil conducteur de toute l'œuvre.
Le sérail d'Usbek est le lieu où l'esclavage se donne à voir dans sa forme la plus nue. Les femmes — Zachi, Fatmé, Roxane — sont propriété de leur maître ; les eunuques, eux-mêmes privés de leur intégrité physique, sont chargés d'exercer sur elles une surveillance permanente. Usbek, pourtant philosophe éclairé lorsqu'il discute depuis Paris, est en Orient un despote qui gouverne par la peur et la punition. Cette ironie est au cœur du projet de Montesquieu : l'homme qui raisonne sur la liberté des peuples est celui-là même qui emprisonne des femmes. Le sérail fonctionne ainsi comme une métonymie du despotisme oriental, mais aussi comme un miroir tendu à tout pouvoir absolu.
La lettre CLXI (161), écrite par Roxane mourante après sa rébellion contre les règles du sérail, est l'un des sommets de l'œuvre. Roxane, qui avait feint la soumission pendant des années, révèle qu'elle a toujours aimé un autre homme et refuse de survivre dans la servitude. Elle oppose à la loi d'Usbek une loi naturelle supérieure : celle du désir et de la dignité. Sa mort n'est pas une défaite ; c'est un acte d'affirmation de soi dans un monde qui ne laisse aux femmes aucune autre issue. Montesquieu fait de cette femme l'incarnation d'un principe philosophique : la liberté ne peut être durablement étouffée sans que la violence finisse par exploser.
Au-delà du sérail, les Lettres persanes développent une réflexion plus large sur les régimes politiques. Usbek observe la France de Louis XIV — un régime que Montesquieu, sans le nommer explicitement, présente comme glissant vers un despotisme tempéré. Dans plusieurs lettres, il compare les gouvernements modérés, où les lois protègent les citoyens, aux gouvernements despotiques, où le caprice du prince tient lieu de loi. Cette opposition annonce directement De l'esprit des lois (1748) : la liberté politique n'est pas l'absence de lois, mais la garantie que l'on ne sera pas contraint à faire ce que la loi n'ordonne pas.
Montesquieu aborde également l'esclavage dans sa réalité historique et économique. La lettre LXXV (75) évoque le sort des esclaves chrétiens en terre d'islam, mais le propos dépasse la simple description : il s'agit de montrer que l'esclavage est une institution universellement répandue et universellement injustifiable au regard de la raison naturelle. Montesquieu radicalise cette position dans De l'esprit des lois, où il rédige une célèbre réfutation ironique des arguments esclavagistes — preuve que la réflexion amorcée dans les Lettres persanes aboutit à une condamnation de principe.
Ce qui rend la question si puissante dans l'œuvre, c'est précisément qu'elle ne se résout pas. Usbek incarne la contradiction : il aspire à la liberté de pensée pour lui-même tout en la refusant à ceux qui dépendent de lui. Cette aporie n'est pas un défaut de construction ; c'est le message. Montesquieu suggère que le combat pour la liberté exige une cohérence que les hommes — même les plus éclairés — peinent à maintenir. La liberté n'est pas un état naturel que l'on retrouverait en supprimant les tyrans : elle est une conquête permanente, menacée par les structures sociales, les habitudes mentales et les intérêts particuliers.